Inmunodeficiencia Combinada Severa, reporte de pacientes chilenos diagnosticados durante el período 1999-2020 / Severe combined immunodeficiency, report of Chilean patients diagnosed during the 1999-2020 period

INTRODUCCIÓN: La inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) corresponde a una de las formas más graves de inmunodeficiencia primaria, existiendo escasos datos nacionales sobre ésta. OBJETIVO: describir la epidemiología, complicaciones, pronóstico y uso de la vacuna BCG en pacientes chilenos con IDCS. PACIENTES Y MÉTODO: Estudio retrospectivo de pacientes diagnosticados con IDCS entre los años 1999 y 2020 por médicos inmunólogos a lo largo de Chile. El diagnóstico de IDCS se realizó conforme a los criterios propuestos por Shearer: linfocitos T (CD3+) < 300 células/μL y prolife ración 10% del límite de normalidad en respuesta a fitohemaglutinina o presencia de linfocitos T de origen materno. Se obtuvieron de la ficha clínica los datos correspondientes a: sexo, edad al diagnóstico, consanguinidad, región de origen, subpoblaciones linfocitarias, diagnóstico genético, complicaciones infecciosas y no infecciosas, vacunación BCG y sus complicaciones, edad de deriva ción al centro de TPH y causa de mortalidad no relacionada al TPH. RESULTADOS: se diagnosticaron 25 casos de IDCS en 22 familias entre los años 1999-2020. 78% varones, la edad media a la primera manifestación fue 2.3 meses (0-7), mientras que la edad media al diagnóstico fue de 3.4 meses (0 7). Un 16% de los casos tenía un antecedente familiar de IDCS. Un 40% de los casos fueron diag nosticados en la Región Metropolitana. El inmunofenotipo más frecuente fue T-B-NK+ (48%). Se realizaron estudios genéticos en 69,5% de los casos, siendo los defectos genéticos en RAG2 (39%) la causa más frecuente. Un 88% de los casos recibió la vacuna Bacillus Calmette-Guerin (BCG) previo al diagnóstico, incluidos 2 pacientes con historia familiar positiva, 36% de los vacunados experimentó complicaciones de la BCG. La edad media a la derivación a trasplante fue de 7,4 meses (5-16). De los 25 pacientes, 11 fallecieron previo a la derivación a un centro de trasplante. CONCLUSIÓN: En Chile existe un retraso clínicamente significativo entre las primeras manifestaciones y el diagnóstico de IDCS, así como un importante retraso en la derivación a centros de trasplante. La mayoría de los pacientes con IDCS reciben la vacuna BCG, pese a tener antecedentes familiares, y experimentan frecuentemente complicaciones de la vacuna.

INTRODUCTION: Severe combined immunodeficiency (SCID) is the most severe form of primary immunodeficiency. To date, there is little local information about this disease. OBJECTIVE: To describe the epidemiology, complications, prognosis, and use of the BCG vaccine in Chilean patients with SCID. PATIENTS AND METHOD: Retrospective review of the clinical records of patients diagnosed with SCID by clinical immunologists between 1999 and 2020 throughout Chile. SCID was diagnosed according to the cri teria proposed by Shearer: T lymphocytes (CD3+) < 300 cells/μL and proliferation 10% of the limit of normality in response to phytohemagglutinin or presence of T lymphocytes of maternal origin. Data collected from the clinical records were: sex, age at diagnosis, consanguinity, region of origin, lymphocyte subpopulations, genetic diagnosis, infectious and non-infectious complications, BCG vaccination and its complications, age at referral to the bone marrow transplant (BMT) center, and cause of non-BMT-related mortality. RESULTS: Between 1999 and 2020, 25 patients were diagnosed with SCID. 78% of them were male, mean age at first manifestation of the disease was 2.3 months (0-7), while the mean age at diagnosis was 3.4 months (0-7). 16% of patients had a family history of SCID. 40% of cases were diagnosed within the Metropolitan Region. The most frequent immuno- phenotype was T-B-NK+ SCID (48%). Genetic studies were done in 69.5% of cases, mutations in the RAG2 gene were the most common etiology of SCID (39%). 88% of SCID patients received the Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccine before diagnosis, including 2 cases with a known family history of SCID. 36% of those who received the vaccine had BCG-related complications. The mean age at referral to a bone marrow transplant center was 7.4 months (5-16). 11/25 patients died before being transferred to a transplant center. DISCUSSION: There is a clinically significant delay between the first manifestations and the diagnosis of SCID in Chilean patients, as well as an important time gap between the diagnosis of SCID and referral to a center for BMT. Most SCID cases in Chile receive the BCG vaccine, despite a known family history of the disease, and frequently develop vaccine-related complications.

Inmunodeficiencia combinada severa: es tiempo de su detección precoz / Severe combined immunodeficiency: the time for newborn screening has come

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un conjunto de cerca de 350 enfermedades genéticas que afectan el funcionamiento del sistema inmunológico. Los avances en diagnóstico genético han permitido describir nuevos defectos en el sistema inmune, ampliando el espectro de manifestaciones de las IDP más allá de la susceptibilidad a infecciones. Aunque la mayoría de las IDP se presentan con infecciones recurrentes u oportunistas, un subgrupo puede presentarse por el desarrollo precoz de fenómenos autoinflamatorios, tumorales y, paradojalmente, la coexistencia de autoinmunidad e inmunodeficiencia en un mismo paciente. Al igual que sus manifestaciones clínicas, la severidad de las IDP es variable. La inmunodeficiencia combinada severa (IDCS), caracterizada por una falla en la respuesta humoral y celular, es una de las formas más graves de IDP y el único tratamiento curativo disponible en Latino-América es el trasplante de precursores hematopoyéticos. La IDCS es 100% letal durante los dos primeros años de vida si no se diagnostica y trata oportunamente. Por el contrario, si se trasplantan precozmente, estos pacientes pueden alcanzar una sobrevida normal. Pese a los avan ces en el diagnóstico de IDP que se han observado en nuestro país en los últimos años, los recursos diagnósticos no se encuentran disponibles en todas las regiones, lo que dificulta el reconocimiento temprano de la IDCS y otras IDP en grandes áreas del país. El objetivo de esta actualización es revisar conceptos generales sobre la fisiopatología de la IDCS, diagnóstico, manejo inicial y plantear la nece sidad de la implementación del tamizaje neonatal de IDCS en Chile.

Primary immunodeficiencies (PIDs) are a set of about 350 genetic disorders that affect the normal function of the immune system. Advances in genetic diagnosis have allowed the description of new defects in the immune system, broadening the clinical spectrum of PIDs' manifestations beyond susceptibility to infection. Although most PIDs present with recurrent or opportunistic infections, a subgroup of them may be recognized by the early development of auto-inflammatory events, tumors and, paradoxically, the coexistence of autoimmunity and immunodeficiency in the same patient. As their clinical manifestations, the severity of PIDs is highly variable. Severe combined immunodefi ciency (SCID), a PID that affects cellular and humoral immunity, is one of the most severe forms of PIDs and the only available curative treatment in Latin America is hematopoietic stem cells trans plantation. All patients affected by SCID die during the first two years of life if they are not diagnosed and treated opportunely. In contrast, early transplantation of patients with SCID can lead to excellent survival outcomes. Despite recent advances in the diagnosis of PIDs in Chile, diagnostic resources are not available throughout the country, making the early diagnosis of SCID and other forms of PID difficult in big areas of Chile. The objective of this article is to review general concepts on the patho physiology, diagnosis, and initial management of SCID and raise the need for the implementation of neonatal screening for SCID in Chile.

Trasplante de médula ósea en pacientes portadores de inmunodeficiencias severas combinadas / Bone marrow transplantation in patients with severe combined immunodeficiency

La inmunodeficiencia severa combinada (IDSC) es una inmunodeficiencia primaria cuya evolución clínica es mortal si no se realiza un tratamiento con trasplante de médula ósea (TMO). En los últimos 8 años cuatro pacientes de sexo masculino han sido sometidos a TMO, dos de ellos con donante idéntico (hermanos) y los otros dos con médula obtenida de sus respectivas madres (haploidéntico). Como elementos de importancia deben mencionarse la presencia de diseminación de la vacuna BCG en dos de ellos, una paraproteinemia de predominio IgM en un caso y la identificación de una quimera por linfocitos maternos en otro niño. En los cuatro casos existía compromiso pulmonar de importancia, con secuelas tipo bronquiectasias en dos de ellos. Dos pacientes que recibieron TMO idéntico normalizaron su trastorno inmunológico al mes y tres meses de haber recibido el TMO, encontrándose en la actualidad sanos con un tiempo de seguimiento de 1 y 7 años respectivamente. Los otros dos enfermos trasplantados con médula no idéntica fallecieron de complicaciones atribuibles a infecciones y al daño pulmonar existente, al 1 y 2 meses de efectuarse el TMO. Las implicancias prácticas del diagnóstico de la IDSC y los aspectos más importantes del TMO son comentados

Reconstitución inmunológica mediante trasplante medular en un paciente portador de inmunodeficiencia combinada severa / Immunologic reconstitution by bone marrow tranplantation in a patient with severe combined immunodeficiency

Un paciente de 6 meses de edad, portador de una Inmunodeficiencia Combinada Severa, fue tratado mediante trasplante de médula idéntico (TM), obtenido de una hermana gemelar, bivitelina. El lactante no recibió terapia condicionante previa y tampoco terapia inmunosupresora. La evolución que siguió al procedimiento demostró una rápida normalización de los mecanismos inmunológicos mediados por linfocitos T y B. Como complicación al TM se apreciaron diferentes manifestaciones sugerentes de reacción injerto versus huésped (GVH) la que fue controlada mediante el uso de esteroides endovenosos y orales. Un eritema en el lugar de inoculación de la vacuna BCG, hallazgo que no hemos encontrado en la literatura relacionada con pacientes sometidos a este procedimiento, fue analizado con biopsia de piel, demostrando signos locales de reacción GVH. En las estructuras profundas se pudo identificar material caseoso y los estudios bacteriológicos demostraron la presencia de bacilos BCG. Una reacción eritematosa semejante ha sido descrita en la E. de Kawasaki. La evolución posterior, después de un año de efectuado el trasplante, se ha caracterizado por un incremento notable del desarrollo pondoestatural, con excelente estado general, evaluación inmunológica dentro de rangos normales y ausencia de episodios infecciosos